Ezequiel Galpern- Viernes 10 de diciembre 14:00hs

De la evolución al plegado de proteı́nas repetitivas

Debido a su simetría estructural, las proteínas repetitivas son un sistema único para modelar cómo las restricciones evolutivas a nivel de secuencia pueden afectar la estructura terciaria, el plegado y la función proteica. ¿Es posible determinar cómo son los mecanismos de plegado de proteínas repetidas utilizando solamente la información de secuencia? En este trabajo proponemos un modelo de plegado que se nutre únicamente de un alineamiento con 150mil secuencias de entre 2 y 120 repeticiones de la familia repetitiva más abundante, las Ankirinas. Desarrollamos un modelo de co-evolución de secuencias para repetitivas de cualquier largo y obtuvimos los parámetros evolutivos del sistema. Aproximando que cada secuencias se divide en fragmentos de ~15 aminoácidos que solo pueden estar completamente plegados o desplegados, mapeamos el score evolutivo de cada proteína a una cadenas de Ising donde cada spin es uno de los fragmentos. Mediante simulaciones de Monte-Carlo, logramos obtener curvas de desplegado térmico compatibles con los resultados experimentales disponibles. Para más de 4 mil proteínas, identificamos si existen intermediarios estables, que fragmentos conforman subdominios plegados y calculamos los perfiles de energía libre. Finalmente, encontramos que tanto la estabilidad como la cooperatividad de las transiciones pueden predecirse a partir del score evolutivo de cada secuencia, allanando el camino para guiar el diseño de proteínas repetitivas utilizando un modelo evolutivo.