Identifican mecanismos metabólicos que aumentan la malignidad de la célula de cáncer renal

Hace años que el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET – Partner of the Max Planck Society) realiza estudios junto al Centro de Investigaciones en Bionanociencias (CIBION, CONICET) donde la interdisciplina cobra gran valor, complementan el conocimiento de sus científicos y aprovechan el arsenal tecnológico de ambos centros de investigación para poder abordar más aspectos sobre los temas que estudian.

En esta oportunidad se trata del trabajo entre el grupo Tumores del sistema neuro-endócrino: mecanismos celulares y moleculares dirigido por el Eduardo Arzt, investigador del CONICET y director del IBioBA, y el grupo de Espectrometría de masas bioanalítica que encabeza María Eugenia Monge en CIBION, también investigadora del Consejo.

El cáncer renal de células claras es un subtipo de cáncer frecuente que adopta ese nombre porque acumulan lípidos en forma de gotas. Esta célula se caracteriza porque a medida que se va malignizando adquiere cambios en su metabolismo como el estrés oxidativo o la deposición de lípidos. En estudios de laboratorio y clínicos previos, el grupo del IBioBA descubrió que en pacientes con mutaciones del gen VHL, que predispone al desarrollo del carcinoma renal, una proteína llamada RSUME tiene efectos protumorales, desencadenando la formación de vasos sanguíneos y, en consecuencia, aumentando su agresividad.

Sin embargo, este dato no era suficiente para describir qué les sucede a estas células cuando aumentan su malignidad. Éstas presentan una poderosa capacidad de adaptación metabólica que les permite buscar rutas energéticas alternativas para desarrollarse o resistir a las terapias. A partir de esta premisa, los equipos se propusieron detectar cuáles eran esos otros mecanismos alterados ante el aumento de RSUME, que estimulaban la progresión del cáncer.

La decisión fue diseñar en el CIBION un método de análisis de metabolitos utilizando un abordaje de metabolómica no dirigida, usando la técnica de cromatografía líquida de ultra alta performance acoplada a espectrometría de masas de alta resolución en combinación con modelos de análisis estadístico, que permitió diferenciar células con diferente cantidad de RSUME en muestras recolectadas en el IBioBA.

Rutas metabólicas

En el cáncer las células crecen de forma muy acelerada por lo que el oxígeno disponible no les alcanza para crecer, por lo tanto, compensan esta escasez con reacciones bioquímicas que le permiten producir energía fuera de la mitocondria (lugar de producción energética por excelencia) como es la glicólisis aeróbica. Esta alteración de su funcionamiento habitual produce respuestas que aumentan sus factores malignizantes, y RSUME está asociada a este resultado.

A partir del estudio realizado entre ambos grupos de investigación se identificaron dos rutas metabólicas que estaban influenciadas por la presencia de RSUME. Por un lado, la defensa antioxidante producida por la molécula de glutatión que se presenta aumentada en las células con menor presencia de RSUME. Esto genera que se vuelvan más sensibles al tratamiento con inhibidores de glutatión y, de este modo RSUME podría funcionar como marcador de predicción para el éxito de terapias con estos inhibidores.La otra ruta metabólica es la síntesis de ácidos grasos, cuyas enzimas están aumentadas en células con más RSUME, pero también presenta otras alteraciones en el uso de nutrientes la célula.

Ambas situaciones son un indicador de la malignidad en este tipo de cáncer, por lo tanto, las células con más RSUME, como es el caso en muchos de los pacientes, presentan diferencias en rutas metabólicas importantes de manera que, luego de posteriores estudios, podría ser blanco de terapias o un posible marcador predictivo de terapias en cáncer renal de células claras. Los resultados fueron publicados en la revista Journal of Proteome Research.

Trabajo en equipo

En el año 2017 en el IBioBA comenzaron las tareas de recolección de muestras de líneas celulares de cáncer renal modificadas con y sin RSUME. Las tomas de muestras fueron cuidadosamente planificadas con el equipo del CIBION, quienes luego las analizaron hasta mediados de 2019.

Durante ese proceso surgieron indicios de cambios metabólicos asociados a la progresión del cáncer renal. Una vez que el equipo de CIBION validó mediante experimentos de espectrometría de masas las identidades químicas de los metabolitos asociados a los cambios de niveles de RSUME, en el IBioBA se realizaron los ensayos biológicos de validación de los mismos.

En relación al trabajo interdisciplinario, la doctora María Eugenia Monge quien lidera el Grupo de espectrometría de masas bioanalítica de CIBION comenta que “este tipo de colaboraciones entre investigadores con distinta formación y expertise enriquece tanto al CIBION como al IBioBA.” Y agrega: “Esperemos que estos resultados alentadores nos permitan ejecutar nuevos proyectos de manera conjunta”.

Por su parte, Eduardo Arzt, va en la misma línea y agrega: “El trabajo con el equipo de María Eugenia Monge del CIBION fue muy enriquecedor y estimulante para nosotros, aprendimos mucho de las técnicas y formas de análisis que ellos utilizan, que nos proveen de una poderosa nueva herramienta para contestar nuestras preguntas.”

El director del IBioBA sostiene que estas colaboraciones “fortalecen las capacidades del IBIoBA demostrando en la práctica el valor de la interdisciplina, un concepto muy proclamado hoy en día en los diseños de centros de investigación”.

Por Gina Giraldo – IBioBA

Referencia bibliográfica

Martinefski, M. R., Elguero, B., Knott, M. E., Gonilski, D., Tedesco, L., Gurevich Messina, J. M., … & Monge, M. E. (2020).
"Mass Spectrometry-Based Metabolic Fingerprinting Contributes to Unveil the Role of RSUME in Renal Cell Carcinoma Cell Metabolism. Journal of Proteome Research"
Journal of Proteome Research (2020) in press

AUTORES

Manuela R. Martinefski (CIBION)
Belén Elguero (IBioBA)
María Elena Knott (CIBION)
David Gonilski (IBioBA)
Lucas Tedesco (IBioBA)
Juan M. Gurevich Messina (CIBION)
Cora Pollak (IBioBA)
Eduardo Arzt (IBioBA)
María Eugenia Monge (CIBION)