Gerardo Burton - Jueves 29 de Septiembre 11:00 hs

Explorando las bases moleculares de acción de moduladores esteroidales de receptores nucleares

Los receptores nucleares son proteínas solubles que se pueden unir a sitios específicos de regulación en el ADN y juegan un rol fundamental en funciones fisiológicas clave como metabolismo, homeostasis, crecimiento, desarrollo, envejecimiento y reproducción. También tienen un rol importante en muchos procesos patológicos como cáncer, diabetes, artritis reumatoidea, asma y diversos síndromes de resistencia hormonal. Una particularidad de estos receptores que los diferencia de otros factores de transcripción, es que son modulados directamente por la unión a sus ligandos, moléculas lipofílicas pequeñas que atraviesan fácilmente las membranas biológicas. Esto ha llevado por varias décadas a que los receptores nucleares sean un blanco muy atractivo en farmacología. Sin embargo las múltiples funciones que cumplen estos receptores y el limitado conocimiento de las bases moleculares de acción tanto de los ligandos naturales como de ligandos sintéticos, dificulta el diseño de fármacos selectivos libres de efectos secundarios no deseados.
En nuestro grupo de investigación desde hace varios años estudiamos las bases moleculares de acción de ligandos de distintos receptores nucleares de oxiesteroides (GR, PR, ER) y oxiesteroles (DAF-12 y LXR), mediante una combinación de síntesis de esteroides con características estructurales específicas, evaluación de la actividad biológica, uso de técnicas de biología molecular y simulación computacional de la interacción ligando-receptor mediante dinámica molecular. Tomando como modelo ligandos naturales, hemos desarrollado nuevos esteroides modificados con actividad agonista, antagonista y de agonista inverso. En el caso del receptor de estrógenos (ER) sintetizamos una serie de antiestrógenos estructuralmente relacionados a una familia de productos naturales aislados de la planta Salpichroa origanifolia y estudiamos las bases moleculares del antagonismo. En el caso del receptor hepático X (LXR), obtuvimos compuestos con actividad antagonista y de agonista inverso. Utilizando técnicas de biología molecular y simulación computacional, estudiamos además la interacción de los complejos ligando-LXR con coactivadores y corepresores. La modulación por ligandos de la unión de distintos péptidos coactivadores o corepresores a un receptor, abre la posibilidad de encontrar moléculas que puedan regular un conjunto específico de genes logrando así promover efectos específicos y evitando efectos secundarios no deseados.