Carlos Davio - Viernes 6 de abril 11:00 hs

BÚSQUEDA Y VALIDACIÓN DE NUEVOS BLANCOS TERAPÉUTICO PARA EL DESARROLLO RACIONAL DE FÁRMACOS EN LA TERAPIA DEL CÁNCER: SIGUIENDO EL CAMINO DEL AMPc

El objetivo de nuestro laboratorio es explotar la información emergente sobre los circuitos de señalización desregulados y las alteraciones genómicas y moleculares individuales para desarrollar nuevas terapias de precisión para prevenir y tratar el cáncer. Específicamente, nos hemos centrado en el estudio del AMPc y su vía de transducción de señales, y recientemente en el uso de diferentes enfoques para estudiar el inicio y la progresión del Adenocarcinoma Ductal Pancreático (PDAC). PDAC es uno de los tipos de tumores más letales y uno de los mayores desafíos terapéuticos para la oncología moderna. A pesar de la reciente mejora en la supervivencia, la tasa de supervivencia a 5 años se mantiene por debajo del 5-8%. Por lo tanto, existe una gran necesidad clínica de identificar los reguladores moleculares y celulares clave de la progresión e invasión tumoral con el fin de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. El proceso carcinogénico del cáncer de páncreas explica la acumulación de mutaciones y lesiones genéticas en las vías de señalización relacionadas con la proliferación celular, la motilidad y la supervivencia. En las últimas décadas, se han identificado varias mutaciones que conducen a la activación de oncogenes (como KRAS, GNAS y BRAF) y la inhibición de genes supresores de tumores (como p16 / CDNKN2A, TP53, SMAD4 / DPC4 y BRCA2). Estas mutaciones están presentes en las lesiones pre-malignas de la enfermedad en las etapas más tempranas y de grado más bajo, lo que sugiere que podrían ser esenciales para su desarrollo/progresión y, por lo tanto, resultan objetivos terapéuticamente concebibles. Curiosamente, las mutaciones activadoras frecuentes en GNAS, gen de codificación para la subunidad Gα estimulante (Gαs), no son las únicas alteraciones en la vía de señalización canónica del AMPc canónica descrita en PDAC. Estudios recientes identificaron que el 59% de las muestras humanas de PDAC estudiadas exhiben una expresión de Gαs elevada en comparación con tejidos normales, y el 72% muestran un incremento en la expresión de sustratos fosforilados de la quinasa dependiente de AMPc (PKA). En conjunto, estas observaciones indican que la cascada de AMPc se activa comúnmente en PDAC, y sugieren un potencial oncogénico para esta vía de señalización. No obstante, esta suposición apunta a una paradoja basada en el hecho de que la activación de la vía de AMPc se ha asociado clásicamente con la inhibición de la proliferación y migración celular en PDAC. Debido al papel crítico de AMPc en la biología celular, los niveles en el tiempo de este segundo mensajero están estrictamente regulados por varios mecanismos, incluyendo su degradación por fosfodiesterasas, su compartimentación, la desensibilización de receptores asociados y su extrusión al compartimiento extracelular, principalmente mediado por la proteína 4 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP4 / ABCC4). En los últimos años, numerosas publicaciones describen los efectos antiproliferativos de la inhibición de MRP4, su potencial como un marcador de mal pronóstico y su regulación positiva en varios tumores. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos implicados en los efectos antiproliferativos de la inhibición de MRP4 y existen estudios limitados de su potencial como blanco terapéutico. Teniendo en cuenta la desregulación frecuente de señalización de AMPc observada en PDAC, planteamos la hipótesis de que las células de cáncer de páncreas podrían ser "adictas" a altos niveles de MRP4, utilizando la extrusión activa de AMPc para proporcionar una ventaja de supervivencia y por lo tanto resultar una diferencia terapéuticamente explotable entre células tumorales y normales. Durante el presente seminario, intentaré mostrarles como a lo largo de los años construimos esta hipótesis basada en evidencias que nos permiten al presente indicar que MRP4 podría representar un excelente blanco terapéutico para PDAC y el desarrollo racional de fármacos moduladores.