Matías Blaustein - Viernes 25 de Junio 14:00hs

Biología de sistemas del cáncer: en busca de un código molecular y subcelular de proteínas clave en tumorigénesis

Nuestro grupo explora diferentes dimensiones asociadas al conjunto de patologías que reciben la denominación de “cáncer”. Analizamos cuáles son los mecanismos moleculares clave para la toma de decisión y la determinación del destino celular y qué información nos permite explicar y predecir la resistencia a drogas antitumorales. Para ello utilizamos reporteros fluorescentes que nos permiten analizar la localización subcelular y las dinámicas de activación de proteínas de señalización celular en células individuales y en tiempo real, así como la variabilidad célula-célula, un fenómeno generalmente descartado como ruido por la biología molecular clásica pero que contiene información relevante sobre todo en enfermedades con alto grado de heterogeneidad fenotípica como el cáncer. La proteína kinasa Akt (PKB) es un blanco terapéutico atractivo para el tratamiento del cáncer y se sabe que es regulada a través de numerosas modificaciones postraduccionales y es reclutada a diferentes compartimentos subcelulares para cumplir sus funciones. Poco se sabe acerca de cómo una célula determina -ante un determinado estímulo o en condiciones patológicas- cuáles sustratos y qué funciones debe regular Akt. Nuestra hipótesis de trabajo es que el código molecular de Akt, es decir el perfil de modificaciones postraduccionales de Akt, es capaz de determinar la localización subcelular de dicha quinasa y viceversa, de manera dinámica, estableciéndose así el subset de sustratos blanco de Akt y la función o el conjunto de funciones que Akt despliega ante cada estímulo y en cada contexto celular particular. Durante los últimos años, hemos desarrollado una estrategia para la automatización de la adquisición de imágenes, la cuantificación y el análisis de los patrones de localización subcelular de Akt mediante microscopía de fluorescencia. Esto nos ha llevado a descubrir nuevos sustratos, localizaciones, modificaciones y funciones de Akt. En este proyecto nos proponemos determinar cuáles son los compartimentos subcelulares en los que se localizan Akt y sus sustratos, cómo son sus patrones de modificación postraduccional en distintas líneas celulares mamarias tanto normales como tumorales y analizar si se puede establecer una correlación entre estas variables y la resistencia/sensibilidad de estas líneas celulares a diversas drogas antitumorales. Nuestro objetivo a largo plazo es determinar qué patrones de modificación y localización de Akt y sus sustratos son útiles para predecir la evolución de tumores.