Susana Silberstein - Viernes 30 de Junio 11:00 hs

Mecanismos moleculares de señalización del GPCR CRHR1

Los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) son los mediadores de las respuestas celulares a una gran cantidad de estímulos, así como también el blanco de muchas drogas terapéuticas. El rol clásico de los GPCRs es acoplar la unión de ligandos a la activación de proteínas G heterotriméricas, que a su vez regulan a múltiples proteínas efectoras. Recientemente se ha demostrado que los modos de señalización de los GPCR son mucho más complejos, involucrando también mecanismos independientes de proteínas G y señalización dependiente de la internalización del receptor.
La hormona libradora de la corticotropina (CRH) y su receptor tipo 1 (CRHR1) coordinan la respuesta neuroendócrina y la adaptación comportamental al estrés. CRHR1 activa a proteínas Gs y dispara mecanismos de señalización dependientes de de su internalización en células neuronales hipocampales. Mediante el uso de biosensores basados en FRET, inhibidores farmacológicos y silenciamiento de genes, demostramos que la respuesta de AMP cíclico (cAMP) involucra diferentes fuentes de síntesis del nucleótido, en las que además de las adenilil ciclasas clásicas (tmACs) participa la enzima atípica soluble (sAC). La caracterización de la señalización de CRHR1 en contextos de relevancia fisiológica reveló un nexo específico entre CRHR1 activado, sAC y la señalización desde endosomas. Estas nuevas evidencias refuerzan el modelo emergente de señalización por GPCR en el que la respuesta de cAMP no ocurre exclusivamente a nivel de la membrana plasmática y donde sAC representa una fuente alternativa de cAMP regulada por GPCRs.